Introducción: Caracteristicas generales de las imunodeficiencias

La consecuencia mas importante de la inmunodeficiencia es un aumento de la susceptibilidad a las infecciones.

La naturaleza de la infección en un paciente determinado depende en gran medida del componente del sistema inmunitario defectuoso:

• Defectos en la inmunidad humoral: infecciones causadas por bacterias piógenas
• Defectos en la inmunidad celular: infecciones por virus y otros microorganismos intracelulares.
• Inmunodeficiencias combinadas: susceptibilidad a infecciones por todo tipo de microorganismos.

Los pacientes con inmunodeficiencias también son más susceptibles a presentar determinados tipos de cánceres.

• El incremento de la incidencia de cáncer se observa sobre todo en las deficiencias de linfocitos T, ya que tienen una función importante en la vigilancia contra los virus oncogenos y los tumores que producen.
• Además algunas deficiencias se asocian a una mayor incidencia de autoinmunidad. El mecanismo de esta asociación no se conoce pero podría reflejar una deficiencia de los linfocitos T reguladores, que en circunstancias normales mantienen la autotolerancia.
  

La inmunodeficiencia puede deberse a defectos de la maduracion o la activacion de los linfocitos o alteraciones de los mecanismos efectores de la inmunidad adaptativa e innata

• Las inmunodeficiencias son heterogéneas, clínica y anatomopatológicamente, debido en parte a que las distintas enfermedades afectan a componentes diferentes del sistema inmunitario.

Etiología del SIDA

LOS RETROVIRUS

Características e historia

Son virus de ARN de cadena postitiva, con envoltura, con una morfología y forma de replicación únicas. Codifican una ADN polimerasa ARN dependiente (transcriptasa inversa), y se replican mediante un ADN intermedio. La copia del ADN del genoma viral se integra en el cromosoma de la célula hospedadora transformándose en un gen celular. (Baltimore y Temin, 1970).

No es hasta 1981 que Robert Gallo et al aislan un virus linfotropo T humano (HTLV-1) de un individuo adulto con leucemia de linfocitos T, lo que constituyó el 1º retrovirus humano aislado y relacionado con la enfermedad humana.

A fines de los años setenta y principios de los ochenta, en Estados Unidos se observó que había un numero inusual de hombres jóvenes homosexuales, haitianos, heroinómanos y hemofílicos (grupo de riesgo inicial "club de las 4 H") que fallecían de infecciones normalmente oportunistas y benignas. Sus síntomas definieron una enfermedad nueva, el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida. Hoy en día se ha comprobado que el SIDA no se limita a estos grupos, si no que aparece en cualquier individuo que tenga contacto con el hospedero.

Montaigner et al en París y Gallo et al en Estados Unidos informaron del aislamiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en pacientes con linfadenopatía y SIDA. Después se aisló una variante del VIH-1, denominada VIH-2 que sigue existiendo en África occidental.

Clasificación

El VIRUS VIH es un retrovirus, miembro de la subfamilia lentivirus, que muestra mucha de las características de la familia (cuadro anterior). El rasgo morfológico peculiar del VIH es un nucleoide cilíndrico en el virión maduro. El nucleoide en forma de barra es diagnóstico y se observa en micrografías electrónicas de partículas extracelulares seccionadas en el ángulo apropiado. El Virus contiene 3 genes requeridos para un retrovirus replicante: gag, pol y env. Hasta 6 genes adicionales regulan la expresión del virus y son importantes en la patogenia de la enfermedad in vivo. Es la infección por éste virus la causante del SIDA en los humanos.

Estructura del virus VIH

Mecanismo de infección sobre las celulas.

La replicación del virus VIH empieza con la unión de las puntas de glicoproteína viral a la proteína receptora de superficie CD4. Inicialmente la gp120 del VIH se une sobre todo a la molécula CD4 expresada en los macrófagos, así como a un segundo receptor, una quimioquina receptora de transmembrana unida a la proteína G (CCR5 de los macrófagos). Más adelante en el transcurso de la enfermedad, el virus cambia y se une a la CD4 de los linfocitos T y a una quimioquina receptora distinta, CXCR4.

El virus VIH penetra en la célula por fusión de su envoltura con la membrana celular plasmática.
Una vez introducido en el citoplasma, las transcriptasas inversas utilizaran el ARNt del virión como cebador para sintetizar un ADN complementario de cadena negativa. La transcriptasa inversa actúa como una ribonucleasa H, degrada el genoma de ARN y luego sintetiza la cadena de ADN complementario.El ADN complementario bicatenario se introduce en el núcleo y se inserta en el cromosoma del hospedero con ayuda de una enzima codificada por el virus y transportada por el virión, la integrasa. Una vez integrado, el ADN viral se transcribe.

Patogenia

La característica cardinal de la infección por VIH es la depleción de linfocitos T CD4+, como resultado del tropismo del VIH por esta población de linfocitos que expresan el marcador fenotípico CD4 sobre su superficie. Al principio de la infección los aislados del VIH son M-trópicos (macrófagos). Sin embargo todas las cepas VIH infectan a linfocitos primarios TCD4+, y conforme la enfermedad avanza el tropismo va cambiando de los macrófagos a los linfocitos T (T-trópicos).

Las consecuencias de la disfunción de las células TCD4+ causada por la infección por VIH son devastadoras, debido a que el linfocito T CD4+ desempeña una función decisiva en la respuesta inmunitaria humana. Se encarga de inducir directa o indirectamente una amplia variedad de funciones en las células linfoides y no linfoides, incluidos algunos como la activación de macrófagos, inducción de funciones de celulas T citotóxicas, células NK y células B, y también secreción de factores solubles que inducen el crecimiento y diferenciación de las células linfoides, que afectan a las células hematopoyéticas.

La mayor difusión del virus en la sangre, a medida que el numero de linfocitos TCD4+ desciende, guarda una relación directa con la evolución de los síntomas del SIDA. El VIH induce diversos efectos citopatológicos que pueden matar a los linfocitos T. Entre estos se incluyen una acumulación de copias no integradas de ADN circular del genoma, aumento de la permeabilidad de la membrana plasmática, formación de sincitios e inducción de apoptosis. Mientras más CD4 se exprese, más capacidad tendrá el VIH de matar a la célula, es por esto que los macrófagos pueden escapar a la accion citolítica del virus.

Las proteínas accesorias del VIH son importantes para su replicación y su virulencia. Al parecer, la proteína nef es esencial para favorecer la progresión de la infección por VIH hasta el SIDA, ya que personas infectadas con mutantes de nef y los primates infectados con el virus de la inmunodeficiencia de los simios que carece de nef, han vivido más de lo esperado.

La respuesta inmune al VIH restringe la infección viral pero contribuye a la patogénesis. Se generan anticuerpos neutralizantes contra la gp120 y participan en las respuestas de citotoxicidad celular dependiende de anticuerpos. Pero el virus recubierto de anticuerpos es infeccioso y es absorbido por los macrófagos. Los linfocitos T CD8+ son críticos para controlar la progresión de VIH a SIDA. Los L CD8+ pueden matar a células infectadas por acción citotóxica y produciendo factores supresivos que restringen la replicación viral, induciendo las quimioquinas que también bloquean la unión del virus a su correceptor. Pero el linfocito TCD8+ debe activarse con el linfocito TCD4+ por lo que disminuyen con el curso de la infección.

Clínica del SIDA

El SIDA se caracteriza por una evidente supresión del sistema inmunitario y por el desarrollo de neoplasias poco habituales (en especial sarcoma de Kaposi), o una gran variedad de infecciones oportunistas.

Los síntomas más graves en los adultos van precedidos con frecuencia de una etapa prodrómica (“diarrea y decaimiento”) que puede incluir fatiga, malestar, pérdida de peso, fiebre, disnea, diarrea crónica, placas blancas sobre la lengua (leucoplasia pilosa, candidiasis bucal) y linfadenopatía.

Los síntomas de la enfermedad en el aparato gastrointestinal desde el esófago al colon son la causa principal de debilidad. Sin tratamiento, el intervalo entre la infección primaria por VIH y la primera aparición de enfermedad clínica es habitualmente prolongada en adultos, en promedio casi 10 años. La muerte ocurre cerca de 2 años más tarde.

Infecciones por oportunistas

Epidemiología y transmisión

Epidemiología

Aunque fue detectado por primera vez en Estados Unidos, se ha extendido con proporciones epidérmicas por toda la población. En 1999 se estimaba que se producían 15.000 infecciones por VIH al día, el 95% de las cuales se producían en países en vías de desarrollo (según datos de la UNAIDS-OMS).
La primera infección en las personas se produjo en África en los años treinta en zonas rurales pero pasó desapercibida. La migración de individuos infectados hacia las ciudades después de 1960 introdujo el virus en los centros de población, y la aceptación cultural de la prostitución facilitó su transmisión. Al año 2002 la situación era la siguiente:

Transmisión

Diagnóstico

Los análisis de la infección por VIH se realizan por una de estas 3 razones:

- Para identificar a las personas que padecen la infección para poder iniciar un tratamiento farmacológico antiviral
- Para identificar a los portadores que pueden trasmitir la infección a otros (especialmente donantes de sangre o de órganos, mujeres embarazadas y parejas sexuales)
- Para confirmar el diagnostico de SIDA

La naturaleza crónica de la enfermedad permite el uso de análisis serológicos para documentar una infección por VIH, pero no sirven para identificar a personas infectadas recientemente. El virus VIH es muy difícil de cultivar, por lo que habitualmente no se intenta cultivo. El hallazgo del antígeno viral p24, la enzima transcriptasa inversa, o el ARN viral en muestras de sangre, indica la presencia de una infección reciente o una fase tardía de la enfermedad. El ARN viral de la sangre se puede detectar mediante la PCR-transcriptasa inversa y mediante métodos de cadena ramificada de ADN. Los valores en sangre de ARN viral también son útiles para controlar el éxito del tratamiento antiviral.

Serología

Para el control habitual se utilizan enzimoinmunoanálisis (ELISA) o los procedimientos de hemaglutinación. Sin embargo, la prueba de ELISA puede dar resultados falsos positivos y no detectar una infección reciente. En consecuencia, para confirmar los resultados seropositivos se utilizan procedimientos más específicos, como el análisis Western Blot. Este análisis determina la presencia de anticuerpos contra antígenos virales (p24 y p31) y glucoproteínas (gp41 y gp120/160). Los anticuerpos contra el VIH pueden desarrollarse lentamente, tardando en la mayoría de los pacientes de 4 a 8 semanas en aparecer, sin embargo hasta en el 5% de los afectados pueden llegar a tardar hasta 6 meses.

Estudios inmunológicos

El estado de una infección por VIH se puede deducir de un análisis de subpoblaciones de linfocitos T. en los individuos infectados por VIH. El numero total de linfocitos CD4 y la proporción entre linfocitos facilitadores e inductores (proporción CD4:CD8) son anormalmente bajos. La concentración concreta de linfocitos CD4 identifica la fase del SIDA.

Tratamiento

Los fármacos anti-VIH aprobados por la U.S Food and Drug Administration se pueden clasificar en:

- análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa: acidotimidina (AZT), didesoxiinosino (ddI), didesoxicitidina (ddC) y otros análogos nucleósidos son fosforilados por enzimas celulares, inhiben la transcriptasa inversa y luego de incorporarse al ADN provocan la terminación de la cadena.

- Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa: (nevirapina) inhiben la enzima por otros mecanismos.

- Inhibidores de la proteasa: bloquean la morfogénesis del virión inhibiendo la escisión de las poliproteínas gag y gag-pol. Esto impide la activación del virión.

Entre otros fármacos anti-VIH que se están desarrollando se incluyen distintos análogos de nucleósidos y otros inhibidores de la transcriptasa inversa, antagonistas de receptores (análogos de CD4 y gp120), inhibidores de la glucolización de las glucoproteínas, interferón e inductores del interferón, y ADN antisentido para las secuencias esenciales del genoma.

Actualmente AZT se indica en el tratamiento de personas asintomáticas o moderadamente sintomáticas, con recuentos de CD4 inferiores a 500/ul y para el tratamiento de mujeres embarazadas infectadas, para reducir la probabilidad de transmisión del virus al feto. Dosis elevadas del fármaco producen altos efectos tóxicos, que se pueden reducir andministrando AZT al principio de la enfermedad. Pero pese a la elevada tasa de mutación del VIH se favorece el desarrollo de resistencia a estos fármacos.

Un cóctel de diversos fármacos antivirales cada uno con distinto mecanismo (por ejemplo AZT+3TC+inhibidor de proteasa), denominado tratamiento antiviral sumamente activo (HAART) tiene una probabilidad menor de provocar resistencia y se ha convertido en la terapia recomendada.

La terapia multifármaco puede reducir los niveles en sangre del virus hasta prácticamente cero, y puede reducir la morbilidad y mortalidad en muchos pacientes con SIDA avanzado. A pesar de que el HAART es un régimen farmacológico difícil, tras este tratamiento muchos pacientes vuelven casi a la normalidad.

Prevención

La prevención es el único medio de lucha contra la propagación del SIDA y seguirá siéndolo a pesar de que se encuentre un tratamiento o vacuna eficaz

Prevención en la Transmisión Sexual

•Practica tus relaciones sexuales íntimas sólo con preservativos

•Evitar los contactos sexuales no protegidos

•Trata cualquier ETS, ya que una infección genital puede aumentar el riesgo de infección por VIH

•No tener o abstenerse de relaciones sexuales

Prevención en la Transmisión Parenteral o Sanguínea

•Exige la etiqueta: "sangre segura" en toda transfusión

•Evita y denuncia el mercado ilegal de sangre

•No compartir los objetos que utilizas para preparar e inyectarte la droga

•Utiliza agujas y jeringas desechables o desinfecta las usadas

•No recibas ninguna sesión de acupuntura ni te realices tatuajes si las condiciones de esterilidad del material empleado no ofrece garantías

•No uses objetos de aseo personal de personas desconocidas

•No dones sangre si en los tres meses anteriores has estado expuesto a una situación de riesgo

Prevención en la Transmisión Vertical, de la madre al feto o Perinatal

•Se recomienda un examen de detección del VIH antes de cualquier embarazo cuando existan antecedentes de prácticas de riesgo de cualquiera de los dos integrantes de la pareja.

•En la mujer con el VIH o compañera de un hombre con el VIH, la contracepción y el uso del preservativo son recomendables de manera general.

•Si el hombre o la mujer tiene el VIH, no se aconseja la procreación, para evitar el riesgo de infección al futuro bebé, o reinfección de la mujer.

•En el caso de que una mujer con el VIH haya podido llegar al término de su embarazo, la recomendación sobre la lactancia deberá ser de acuerdo a su situación específica ya que puede transmitir el virus a través de la leche

Recomendaciones que deben ser dadas por médicos a las personas que viven con el VIH de la forma más clara posible:

•Informar a su pareja sexual de su estado de seropositividad y en caso de mantener relaciones sexuales que evite la penetración y si las hay utilizar preservativo masculino o femenino

•NO donar sangre, semen ni órganos para transplante

•NO compartir objetos potencialmente contaminados con sangre

•Informar que se vive con el VIH al personal que atiende cuando se realicen procedimientos dentales, extracción de sangre, estudios invasivos o cirugías.

•NO estar en contacto con pacientes enfermos con padecimientos contagiosos.

•Evitar el contacto o la convivencia con animales como gatos, aves de corral, tortugas, reptiles, etc.•Evitar la automedicación

•Solicitar atención médica periódica

•Evitar el uso de drogas, alcohol y tabaco

Campañas del gobierno en chile

"Mi vida la cuido toda la vida. Siempre condón”, es el nombre de la campaña que el gobierno chileno ha lanzado para descender los casos de VIH/Sida en los jóvenes de entre 15 y 30 años, debido a que la epidemia se ha concentrado en este segmento. Con este eslogan, el gobierno chileno busca descender el numero de jóvenes por el VIH .

Todo un desafió que la octava campaña contra el sida se ha tomado más que en serio, lanzando una ofensiva comunicacional que incluye spot televisivo, mensajes radiales y afiches en la vía publica.

El primer caso de Sida que se registró en Chile fue en 1984. Eran tiempos en que nuestra sociedad sabía poco sobre esta enfermedad, sus vías de contagio, sus efectos y las posibilidades de tratamiento. Por esos años se vinculaba la presencia de este virus casi exclusivamente con los homosexuales y no se hablaba, como se hace en la actualidad, de la posibilidad de prácticas de riesgo existentes en toda persona.

Y es que desde 1984 hasta hoy han habido avances sustantivos en la forma de abordar el tema. Sin duda, han sido consecuencia del progresivo aumento de infectados en el mundo, que según cifras de ONUSIDA (Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA) ya alcanzan a 34 millones de personas, pero también de los mayores niveles de información que se manejan con respecto a la enfermedad.

En Chile los esfuerzos por concientizar a la población se dieron con mayor fuerza desde que el problema fue abordado a través de un organismo público creado en 1990: la Comisión Nacional de Sida (Conasida).

IMPORTANTE NUEVO DESCUBRIMIENTO

El descubrimiento de un inhibidor del VIH en sangre humana apunta a un nuevo tipo de inhibidor de la fusión

Un grupo de científicos alemanes ha descubierto una proteína en la sangre humana que puede bloquear la entrada del VIH en las células del sistema inmunológico, lo que potencialmente puede suponer un nuevo tipo de inhibidor de la fusión del VIH que no es tóxico incluso a altas concentraciones. Los hallazgos están publicados en la edición del 20 de abril de 2007 de la revista Cell.
La proteína, denominada péptido inhibidor del virus (o VIRIP en sus siglas en inglés) es un fragmento de un inhibidor de la proteasa serina que se encuentra de forma natural y cuya principal función es la de proteger los pulmones frente a daños producidos por los neutrófilos.
“Estos hallazgos revelan una nueva diana para inhibir el VIH que permanece completamente activa frente a cepas virales resistentes a otros fármacos”, afirmó el autor del estudio, Frank Kirchhoff de la Universidad de Ulm en Alemania.

VIRIP actúa específicamente sobre una región preservada de una proteína de la cubierta del VIH-1 conocida como “péptido de fusión gp41”. Este péptido, que normalmente está tapado por la cubierta viral, queda expuesto durante el proceso de entrada viral y realiza el primer contacto directo entre la partícula viral y la célula huésped.
Así, según mostraron los autores, el VIRIP juega un papel esencial en la capacidad del VIH para fusionarse con las células inmunológicas huésped y, por tanto, infectarlas.

Ese mecanismo subyacente único permitió al inhibidor seguir siendo eficaz frente a cepas virales resistentes a otros fármacos antirretrovirales, según descubrieron los autores.

En pruebas realizadas en tubo de ensayo, VIRIP fue eficaz a la hora de prevenir la infección por VIH de células CD4 independientemente del tropismo CCR5 o CXCR4 y también fue eficaz frente a numerosos subtipos del VIH-1.

VIRIP, según concluye el equipo de investigadores, constituye un prometedor inhibidor de la fusión candidato. Está siendo desarrollado por IPF PharmaCeuticals GmbH, una compañía alemana.

Bibliografía

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http://gtt-vih.org/actualizate/actualizacion_en_tratamientos/23-04-07

http://www.iceh.org.uk/files/tsno8/slides/s08.01.jpg